Résumé

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Les anomalies de la connectivité neuronale dues à des modifications structurelles de la myéline sont impliquées dans divers troubles neuropsychiatriques, tels que la schizophrénie, l'autisme, la dépression, les troubles obsessionnels compulsifs et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (Vanes et al., 2020). La myéline favorise l'efficacité et la rapidité de la conduction des signaux neuronaux, facilitant ainsi une intégration fonctionnelle efficace pendant le traitement cognitif. La myélinisation se poursuit tout au long de la vie et jusqu'au début de l'âge adulte, ce qui coïncide avec la période où le risque de troubles psychiatriques est le plus élevé (Vanes et al., 2019).

Bien que l'on pense que la plupart des NPD résultent d'une atteinte neuronale, des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent également l'implication d'un dysfonctionnement oligodendroglial (Bøstrand et al., Life (Basel), 2021). On sait que le protéome de la myéline est enrichi de plusieurs protéines spécifiques de la myéline, notamment la protéine basique de la myéline (MBP) et la protéine protéolipidique (PLP), qui sont abondantes dans le système nerveux central (SNC ; Antontseva et al., 2020). L'interaction entre le système nerveux entérique (SNE) et le SNC commence actuellement à émerger. L'abondance des cellules immunitaires dans le tractus gastro-intestinal, la connectivité étendue de l'ENS et sa capacité à communiquer avec le SNC font qu'il est probable que l'intestin soit principalement impliqué dans le développement des NPD (Dora et al., 2021).

L'ENS est composé de différentes populations cellulaires, notamment de neurones et de cellules gliales. Les neurones entériques, en plus de contrôler la fonction intestinale, ont récemment été identifiés comme des gardiens de la réponse immunitaire en raison de leur capacité à libérer et à répondre à plusieurs facteurs qui, à leur tour, peuvent influencer une variété de cellules immunitaires (Verheijden et al., 2018). Les cellules gliales entériques (CGE) ne se contentent pas d'isoler les neurones, puisque leurs fibres ne sont pas myélinisées, mais exercent plusieurs fonctions neuroprotectrices et neuro-immunomodulatrices pour protéger les réseaux neuronaux et garantir l'activité intestinale (Cerantola et al., 2020). Les CGE et les astrocytes du SNC présentent des similitudes moléculaires dans leurs propriétés électrophysiologiques et expriment les protéines GFAP et S100β. Cependant, les EGCs diffèrent des astrocytes du SNC pour l'expression du facteur de transcription Sox10, de MBP et de PLP1, impliqués dans la production de myéline, mettant en évidence une signature génique plus proche de celle des oligodendrocytes et des cellules de Schwann que de celle des astrocytes (Spear et al., 2018 ; Coelho-Aguiar et al., 2019).

Il est intéressant de noter que les changements dans la composition du microbiote intestinal affectent l'homéostasie de l'ENS et modifient l'équilibre entre les réponses inflammatoires et régulatrices de l'hôte. La réponse immunitaire innée repose sur les récepteurs Toll-like (TLR), qui jouent un rôle essentiel dans le déclenchement de l'inflammation et la promotion des réponses immunitaires adaptatives en raison de leur capacité à reconnaître un large éventail de motifs moléculaires conservés présents dans les microbes (motifs moléculaires associés aux microbes, MAMP) ou les cellules endommagées (motifs moléculaires associés aux dommages, DAMP ; Caputi et al., 2017a et 2017b). Parmi tous les TLR, le TLR2, membre clé de la famille des TLR, est largement exprimé dans les cellules gliales et les neurones et joue un rôle central dans la neuroinflammation (Brun et al., 2013). La déficience en TLR2 entraîne non seulement un dysfonctionnement neurocomportemental (par exemple, un état d'anxiété accru et des symptômes de type psychotique), mais aussi divers changements dans la structure et la fonction cérébrales, tels qu'une myélinisation altérée et une perturbation de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (Hu Y et al., 2021).

Sur la base de ces résultats, nous postulons que la dysbiose intestinale provoque des modifications de la myélinisation entérique similaires à celles observées dans les troubles neurologiques chroniques, entraînant une neuroinflammation de l'ENS, une altération de la motilité gastro-intestinale et une altération de la cognition, et que toutes ces altérations dépendent des interactions entre l'hôte et le microbiote. Dans cette première partie de la recherche proposée, nous avons découvert que chez les souris mâles adolescentes, l'administration de cuprizone provoque une myélinisation entérique perturbée, des changements neuro-immunitaires et une perte neuronale. Ces altérations sont associées à une perturbation de l'activité morpho-fonctionnelle de l'intestin, sans qu'il y ait encore de signes évidents de troubles cognitifs.

L'objectif de la présente étude était d'étudier l'impact du processus de démyélinisation sur l'intégrité structurelle et fonctionnelle de l'ENS. Le processus de démyélinisation a été induit par l'administration à des souris de type sauvage d'un aliment normal pour rongeurs additionné de 0,25 % de cuprizone (CPZ), tandis que les souris SHAM ont reçu un aliment normal pour rongeurs sans supplémentation. Les animaux SHAM et CPZ ont ensuite été soumis à : i) une évaluation in vivo de l'état de santé et de la motilité intestinale, ii) une analyse fonctionnelle ex vivo de la contractilité neuromusculaire excitatrice et inhibitrice de l'iléon, iii) un examen structurel de l'ENS par immunofluorescence confocale, iv) une analyse in vivo des déficits comportementaux et cognitifs.

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