Résumé

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Le syndrome du côlon irritable (SCI) est le trouble le plus courant des interactions entre l'intestin et le cerveau diagnostiqué en gastro-entérologie chez les enfants et les adultes. Outre les réactions intestinales accrues telles que les crampes et la diarrhée, les récepteurs de la douleur semblent être plus sensibles. L'étiologie du SII est multifactorielle et sa physiopathologie est complexe, impliquant une hypersensibilité colique, un dysfonctionnement épithélial, une inflammation de bas grade de la muqueuse et des changements dans la composition du microbiote intestinal.

Les altérations du microbiote intestinal sont considérées comme un facteur essentiel de la physiopathologie du syndrome de l'intestin irritable. La plupart des recherches se sont principalement concentrées sur les communautés bactériennes intestinales. Des études récentes indiquent que les neurones sympathiques du ganglion supra-mésentérique sont modulés par le microbiote intestinal. Nos résultats identifient un circuit intestin-cerveau-intestin dans lequel des microbes et des métabolites microbiens distincts modulent l'activation des neurones sympathiques de l'intestin et des noyaux sensoriels du tronc cérébral capables d'intégrer des stimuli spécifiques à l'intestin. Récemment, l'influence du métabolisme du tryptophane, en particulier des métabolites de la voie de la kynurénine, sur les fonctions cérébrales et les troubles du comportement, y compris l'anxiété, la dépression ainsi que les performances cognitives et la perception de la douleur viscérale, a fait l'objet d'un nombre croissant d'études.

Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel dans le catabolisme du tryptophane alimentaire (Trp) en plusieurs métabolites, qui modulent l'immunité et l'homéostasie des muqueuses, la motilité intestinale et les fonctions neurobiologiques. Le métabolisme du Trp suit trois voies : la voie de la sérotonine dans les cellules entérochromaffines, la voie de la kynurénine dans les cellules épithéliales et immunitaires, et la voie de l'indole dans le microbiote intestinal. Un large éventail d'espèces bactériennes est capable de produire de l'indole, notamment Lactobacillus, Clostridium et Bacteroides spp. Les dérivés de l'indole peuvent se lier au récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR) et l'activer, induisant l'expression de cytokines en aval comme l'interleukine-22 et régulant ainsi l'intégrité de l'épithélium et l'immunité. Récemment, il a été démontré que l'expression d'AhR induite par le microbiote dans les neurones du côlon jouait un rôle important dans la programmation neuronale par le microbiote afin de maintenir la motilité de l'intestin et donc de réguler la physiologie intestinale. Les données antérieures indiquent clairement qu'une dysrégulation évidente dans de multiples voies du métabolisme du Trp peut être impliquée dans le SII. Des données récentes et passionnantes démontrent le rôle critique de l'activation des AhR dans la médiation de la fonction neuronale entérique dans la paroi intestinale.

Ici, nous visons à identifier la signalisation dépendante de l'AhR dans les neurones intestinaux qui provoquent les symptômes du SII. Grâce à cette subvention, nous souhaitons établir le rôle de la nutrition dans l'hypersensibilité intestinale et les troubles de la motilité dans le SII pédiatrique, ce qui permettra de mieux comprendre le SII chez l'adulte. En particulier, nous sommes intéressés par 1) la cartographie des métabolites Trp qui agissent comme agonistes pour le récepteur nucléaire AhR et ses gènes de la voie de signalisation en aval tels que IL22 chez les patients pédiatriques atteints du SII par rapport à ceux qui ne se plaignent pas du SII, 2) l'identification de signatures uniques dépendantes d'AhR dans les neurones intestinaux en relation avec la douleur viscérale et l'identification du sous-type neuronal dans le tissu intestinal, 3) l'établissement dans les cellules neuronales des gènes en aval d'AhR grâce à l'utilisation du profilage ChIP seq.

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